前列腺癌標靶藥物-PARP抑制劑

前列腺是男性的特有生殖器官,其細胞生長和分化受到男性荷爾蒙調控;當正常細胞演變成前列腺癌時,為了要抑制前列腺癌的生長及轉移,在臨床上會使用荷爾蒙治療(hormone therapy)或去勢療法(castration therapy)降低雄性素(androgen),像是以手術方式切除睪丸或口服、注射荷爾蒙藥物等治療方式。但經過平均1~2年的傳統荷爾蒙治療後會惡化產生抗藥性,成為轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌(Metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC),這時醫師會採用新一代賀爾蒙抑制劑abiraterone 、enzalutamide等抑制雄性素生成,患者使用後平均提升4~5個月的整體存活率(overall survival, OS),但整體改善幅度不大,因此各國研究團隊在針對轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌尋找有無更好的治療方法。

Lynparza(Olaparib)是AstraZeneca與Merck藥廠一同開發的PARP抑制劑,干擾癌細胞的DNA修護,促使癌細胞凋亡。目前台灣已將此藥物納入健保給付,適用對象為BRCA1/2基因突變之晚期卵巢癌合併第一線含鉑化療維持治療,以及接受化療失敗之三陰性乳癌患者使用。去年2020年NCCN和FDA建議Olaparib可用於轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌病患,患者在接受過特定治療無效後並具備有DNA修復相關基因變異者,可透過PARP抑制劑標靶用藥進行治療,臨床試驗結果指出使用Olaparib的轉移性荷爾蒙抗性前列腺癌患者可提升無惡化存活期(PFS)及治療品質。

【簡介】PARP抑制劑(PARP inhibitor) Olaparib之藥物機轉

DNA修復是細胞中很重要的保護機制,細胞代謝過程或環境因素(紫外線、放射線等)都會造成DNA損傷,這時就需要仰賴細胞內DNA修復系統進行修護,一旦DNA修復機制出現問題,則會造成細胞凋亡。研究人員利用此概念設計抗癌標靶藥物,抑制癌細胞進行DNA修復,造成癌細胞死亡以達到治療癌症的效果。

(圖1) 當正常細胞中DNA斷裂時,需要啟動DNA修復機制以維持細胞功能,BRCA1/2基因為同源重組修復(Homologous Recombination Repair, HRR)相關基因,主要針對雙股DNA斷裂修護;而PARP基因,主要針對單股DNA斷裂修復,當兩者DNA修護機制啟動時,細胞可正常進行修復並存活下來。

(圖2) 當正常細胞的HHR相關基因異常時,雖然無法進行雙股DNA修復,但細胞中還有PARP基因表達,仍可進行單股DNA修復,細胞依舊可正常進行修復並存活下來。

(圖3) 利用PARP抑制劑治療一般癌細胞(無HHR相關基因異常),PARP抑制劑會干擾單股DNA修復,但癌細胞可以利用正常的HHR基因進行雙股DNA修護,癌細胞依舊可存活下來。

(圖4) 利用PARP抑制劑治療BRCA1/2(HHR相關基因)異常的癌細胞,癌細胞本身無法進行雙股DNA修復外,PARP抑制劑又干擾單股DNA修護,讓癌細胞中修復機制失靈而導致癌細胞凋亡。

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參考文獻:

1. N EngI J Med. 2009 Jul 9;361(2): 189-191.

2. J Hematol Oncol.2021 Mar 29;14(1):51.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version 1.2022

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